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斯坦福大学的研究人员可以准确了解药物的细胞

2019-05-23 14:17:23 疾病传播52℃

  斯坦福大学的研究人员可以准确了解药物的细胞靶标

  2007年10月25日

  给予患者的所有药物中有一半以上是通过针对身体细胞上发现的特定类型的“对接站”或受体进行工作,以引导细胞机器治愈疾病。

  斯坦福大学医学院和斯克里普斯研究所的研究人员已经确定了这些受体在分子水平上看起来是什么样的,这为他们提供了更好地控制过程的关键。

  确定这些对接站结构的科学成就 - 称为G蛋白偶联受体 - 可以指导未来设计精确结合特定受体的药物。药物的精确结合可以刺激或阻断特定受体的正常活动,从而导致更强大的治疗,同时最大限度地减少麻烦的副作用。

  “大多数激素和神经递质通过其中一种受体起作用,”医学博士布莱恩科比尔卡说,他是三本新出版物的高级作者,专门研究一种叫做β2-肾上腺素能受体的特殊G蛋白偶联受体的结构。 “所有这些受体在结构上都是相关的,这意味着了解更多特定的受体将推动整个领域。”

  分子和细胞生理学教授Kobilka领导斯坦福大学的研究小组,该小组将于10月25日在两篇Science Express文章中向Scripps研究人员发表研究结果,显示出β2-肾上腺素能受体的高分辨率结构。这些出版物紧随10月21日由Kobilka集团在Nature上发表的一份先进的在线出版物,以较低的分辨率展示了受体的结构,但没有进行高分辨率结构所需的修改。

  G蛋白偶联受体具有300多个成员,是细胞膜中发现的最大蛋白家族。这些细胞受体响应生物通信分子 - 激素,神经递质和细胞因子,仅举几例 - 并起到分子开关的作用,以促进或抑制细胞内的多种生物过程。 G蛋白偶联受体在心脏病,血压调节,炎症和心理障碍中起关键作用。

  “这些受体是治疗多种疾病的理想选择,”Kobilka说。当他作为内科医生时,他对G蛋白偶联受体产生了兴趣,目睹了影响这些受体的药物如何对他的患者产生巨大影响。

  但其中一个问题是,锁定这些受体之一的药物也可能附着在一个密切相关的药物上,这会引发不必要的副作用。

  “这些分子的高分辨率结构的影响可能非常巨大,”科比尔卡说。 “你对受体结构的了解越多,你就能越多地设计出更有效,更具选择性的药物。”

  新发现的结构是人类G蛋白偶联受体的第一个高分辨率图片,因其与G蛋白或鸟嘌呤核苷酸结合蛋白结合的能力而得名。通过捕获和释放磷酸分子来打开和关闭这些蛋白质。

  相关故事科学家揭示与衰老相关的破坏性细胞效应美国宇航局科学家发现阿尔茨海默氏症中神秘细胞死亡的可能解释,帕金森氏研究人员利用“自杀基因”设计干细胞以诱导除β细胞以外的所有细胞死亡。在此新结构制定出来之前,科学家获得高分辨率信息的唯一受体是来自奶牛的视觉感官蛋白质视紫红质。视紫红质非常专业,对光的检测非常敏感。

  绝大多数这些G蛋白偶联受体对激素和神经递质有反应。它们不是天然丰富的,并且往往在结构上不稳定。

  Kobilka的实验室在增强G蛋白偶联受体的性质方面拥有超过15年的经验,使其能够在X射线晶体学产生的高分辨率图像中被“看见”。

  Kobilka和他的团队决定解决人类G蛋白偶联受体β2-肾上腺素能受体,该受体在调节心血管和肺功能方面发挥作用。靶向该受体的药物用于治疗哮喘和早产。

  该团队面临两个障碍:获得足够的受体材料进行研究,并保留其折叠形状,这对其功能至关重要。

   Kobilka实验室的博士后学者Daniel Rosenbaum博士提出了一项创新:他用另一种名为T4溶菌酶的分子取代了部分蛋白质,以促进结晶并保护受体免于降解,同时仍保留其功能。

  “我们走出了一条腿,对β2-肾上腺素能受体进行了重大修改,”Rosenbaum说,他是这两份出版物的第一批作者之一。

  但是,晶体的质量仍然不足以确定结构。

  在斯克里普斯研究所,分子生物学和化学系教授Raymond Stevens博士和史蒂文斯“实验室的科学助理Vadim Cherezov博士多年来一直致力于开发一种完全自动化的受体结晶方法它涉及将蛋白质嵌入脂肪层,就像它自然存在的膜一样。

  结合这些技术只是在高分辨率下观察β2-肾上腺素能受体所需的伙伴关系。

  “我非常高兴这项技术证明了自己非常出色,”Cherezov说,他是这篇文章的另一位第一作者。人类G蛋白偶联受体“实际上是膜结构生物学的珠穆朗玛峰”,他说,看到它如此丰富的细节无异于达到它的顶峰。

  为结合β2-肾上腺素能受体而开发的新技术很可能有助于研究G蛋白偶联受体家族中的其他受体。

  “这是开始,”科比尔卡说。

   药物开发项目使用了基于与视紫红质同源性的计算机模型结构,但他补充说,“他们真的渴望其他G蛋白偶联受体,特别是那些更像他们试图寻找药物的蛋白质的受体“。

  出处:http://med-www.stanford.edu/

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